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韩京老师2017年最新科研进展

发布时间:2017-12-20  访问次数:1295

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是人体内源性降血糖多肽。其血糖依赖性降血糖特征避免了药物治疗过程中产生低血糖,这是一种智慧。输入“低血糖多肽。全球范围内,GLP-1药物每年的销售额超过150亿美元。目前市场上有六种GLP-1药物,但这些药物的结构基于人类GLP-1或exendin-4 。

在过去的一年中,基于早期发现的非洲爪蟾GLP-1的新结构,教师通过合理的药物设计和活性筛选设计并合成了一系列化学修饰的长期效应。非洲爪蟾GLP-1衍生物的代表性结果如下:

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(一)Xenopus GLP-1的构效关系研究及聚乙二醇(PEG)长效化修饰

1.半胱氨酸位点置换和PEG化长效修饰

非洲爪蟾GLP-1的序列具有30个氨基酸,盲化学修饰导致其体内活性降低或消失。为了避免PEG修饰影响非洲爪蟾GLP-1的生物活性,我们首先通过半胱氨酸特异性修饰非洲爪蟾GLP-1序列中的11-30个氨基酸,并通过体外活性筛选优化活性保留。并且使用不同分子量的PEG1000,2000,5000与肽缀合,最终获得具有良好长效降血糖活性的先导化合物7b

该工作主要是14级本科生陈心雨(14个班级和31个班级)协助完成结果,发表于Biochemical Pharmacology,2017,142,155-167。 [SCI第二区TOP(医药),IF=4.581]

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图片摘要原始图片

Jing Han *,陈新宇,王一云,莹莹飞,周峰,张颖,刘琳,彭斌,傅俊杰。生物化学药理学,2017,142,155-167。

文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295217304562

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2.非洲爪蟾GLP-1的C末端修饰和PEG化的长效修饰

基于非洲爪蟾GLP-1半胱氨酸修饰,我们进一步优化了非洲爪蟾GLP-1的序列,引入了一个在C末端具有增加的活性和稳定性的片段,并结合PEG修饰,设计并合成了一系列PEG-Xenopus GLP-1-Ex缀合的肽,发现化合物3d3e在糖尿病小鼠的长期治疗实验中显示出良好的治疗活性。

这项工作主要由15级本科生费颖颖、周凤(第15类)辅助,结果发表在European Journal of Medicinal Chemistry,2017,132,81-89。 [SCI Zone 2 TOP(化学),IF=4.519]

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Jing Han *,Yiyun Wang,Menghua Meng,Liangchao Li,Fang Fang Huang,Su Wu,Ying Ying Fei,Feng Zhou,Junjie Fu。欧洲药物化学杂志,2017,132,81-89。

文章链接:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523417301903

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3.非洲爪蟾GLP-1及其PEG长效修饰的构效关系研究

为了探索非洲爪蟾GLP-1序列的构效关系,我们使用丙氨酸扫描对非洲爪蟾GLP-1序列中的氨基酸进行测序并确定其活性。总结了非洲爪蟾GLP-1的结构。在此基础上,进一步使用C末端和PEG修饰方法寻找具有显着增强的降血糖活性和良好的长期治疗效果的衍生物33

这项工作主要由15级本科生费颖颖、周凤、张莹辅助,结果发表于British Journal of Pharmacology,2017年,在线。 [SCI Zone 2 TOP(医疗),IF=5.491]

Jing Han *,Ying Ying Fei,Feng Zhou,Xinyu Chen,Ying Ying,Lin Liu,Junjie Fu。 British Journal of Pharmacology.2017,Online,Doi: 10.1111/bph.14107。

摘要链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.14107/full

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(二)Xenopus GLP-1的二聚化及脂肪酸化修饰

二聚化广泛存在于天然产物中,并且二聚化可以有效地增加化合物对受体的亲和力,从而提高化合物的生物活性。通过使用双马来酰亚胺结构的小分子,我们构建了一系列非洲爪蟾GLP-1的二聚化衍生物,并通过脂肪酸化进一步增加其体内半衰期,其中获得了化合物911。它具有优异的受体激动活性和长效作用。

这项工作主要由15级本科生费颖颖、周凤辅助,结果发表于Bioconjugate Chemistry,2017年,在线。 [SCI Zone 2(Biology),IF=4.818]

Jing Han *,Feng Zhou,Ying Ying Fei,陈新宇,傅俊杰,海谦。 Bioconjugate Chemistry,2017,Online,DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00712。

摘要链接:http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.7b00712

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(三)Xenopus GLP-1的长效缓释制剂

通过脂肪酸化和纳米材料修饰,通过DSPE-PEG2000制备非洲爪蟾GLP-1脂肪酸衍生物的纳米胶束。体外和体内实验表明,非洲爪蟾GLP-1脂肪酸衍生物在纳米胶束包封后是水溶性的。显着改善,其药代动力学特性也得到优化。此外,纳米胶束在db/db糖尿病小鼠的长期治疗实验中显示出良好的治疗效果。

这项工作主要由15级本科生费颖颖、周凤辅助,结果发表在Molecular Pharmaceutics,2017,14,3954-3967。 [SCI Region 2(Medical),IF=4.440]

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Jing Han *,Ying Ying Fei,Feng Zhou,Xinyu Chen,Weiwei Zheng,Junjie Fu。 Molecular Pharmaceutics,2017,14,3954-3967。

文章链接:http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.7b00632

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